組合せ療法２３８

专利摘要:
組合せ製品であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を含み、したがって、患者の癌の処置に有用である組合せ製品と、患者における抗癌作用の生成方法を提供する。なし
公开号:JP2011512395A
申请号:JP2010547258
申请日:2009-02-20
公开日:2011-04-21
发明作者:スピーク，ジョージナ；ユルゲンスマイヤー，ユリアーネ
申请人:アストラゼネカ アクチボラグ；
IPC主号:A61K45-00

专利说明:

[0001] 本発明は、組合せ製品であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を含み、したがって、患者の癌の処置に有用である本明細書中に定義の組合せ製品と、患者における抗癌作用の生成方法に関する。より詳しくは、本発明は、ＡＺＤ２１７１またはＺＤ６４７４およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を含む、本明細書中に定義の組合せ製品；ＡＺＤ２１７１またはＺＤ６４７４およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を含むキット部材を構成する、本明細書中に定義の組合せ製品；癌の処置における、本明細書中に定義の組合せ製品の使用；癌を処置する方法であって、本明細書中に定義の組合せ製品を患者に投与することを含む方法に関する。本明細書中に定義の組合せ製品および本発明の方法は、ＶＥＧＦおよび／またはｍＴＯＲで媒介される他の疾患の処置にも有用である。]
背景技術

[0002] 正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒およびいくつかの女性生殖機能成分を含めたいろいろな過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関連していた（Fan et al, 1995, TrendsPharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の変化は、正常および病的双方の生理学的過程においてある役割を果たしていると考えられる（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ＆ｂＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めた、in vitro内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが識別された。ＶＥＧＦの増殖因子活性は、その受容体の限られた発現によって、ＦＧＦの場合とは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠は、ＶＥＧＦが、正常および病的双方の血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155）および血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の重要な刺激物質であるということを示している。抗体とのＶＥＧＦのキレート化合物形成によるＶＥＧＦ作用の拮抗作用は、腫瘍成長の阻害を引き起こすことがありうる（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。]
[0003] 受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を越えた生化学的シグナルの伝達に重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連通した細胞外リガンド結合ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合は、受容体上および他の細胞内分子上双方のチロシン残基のリン酸化をもたらす受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、いろいろな細胞応答をもたらすシグナリングカスケードを開始する。これまでのところ、アミノ酸配列相同性によって規定された少なくとも１９種類の異なったＲＴＫサブファミリーが識別された。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１とも称される）、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２またはＦｌｋ−１とも称される）および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−４（ＶＥＧＦＲ−３とも称される）によって構成されている。これら関連したＲＴＫの内のＦｌｔ−１およびＫＤＲの二つは、ＶＥＧＦを高親和性で結合することが分かった（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞中で発現されたこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態の変化およびカルシウムフラックスに関連していた。]
[0004] ＶＥＧＦは、血管形成および血管新生に不可欠な刺激物である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および遊走、および引き続きの細胞組織化を誘導して毛細管を形成することによって血管成長性表現型（vascular sprouting phenotype）を誘導する（Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.）。更に、ＶＥＧＦは、有意の血管透過性を誘導して（Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001）、病的血管新生に特有である高透過性の未成熟血管網の形成を促進する。]
[0005] ＫＤＲ単独の活性化は、内皮細胞の増殖、遊走および生存を含めた、ＶＥＧＦへの主な表現型応答、および血管透過性の誘導を全て促進するのに十分であるということが分かった（Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buettner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C.,EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001）。]
[0006] ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤は、低分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤および抗体を含めたＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する何らかの物質である。例には、バンデタニブ（vandetanib）（ＺＤ６４７４）、セジラニブ（cediranib）（ＡＺＤ２１７１）、ＮＥＸＡＶＡＲＴＭ（ソラフェニブ（sorafenib），Bayer）、ＳＵＴＥＮＴＴＭ（スニチニブ（sunitinib），Pfizer）、ＰＴＫ７８７（バタラニブ（vatalanib））、ＡＭＧ−７０６（モテサニブ（motesanib））、ＣＥＰ−７０５５、Ｅ７０８０、ＡＧ−０１３７３６（アクシチニブ（axitinib））、ＧＷ−７８６０３４（パゾパニブ（pazopanib））、ＳＵ１４８１３、ＢＡＹ５７−９３５２、ＫＲＮ−９５１、ＡＢＴ−８６９、ＯＳＩ−９３０、ＣＰ−５４７，６３２、ＢＭＳ５８２６６４、ＢＩＢＦ−１１２０、ＣＨＩＲ−２５８、ＡＥＥ−７８８、ＣＨＩＲ−２６５およびＺＫ−３０４７０９が含まれる。]
[0007] ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ９８／１３３５４号および同ＷＯ０１／３２６５１号に記載されている。ＷＯ９８／１３３５４号およびＷＯ０１／３２６５１号には、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲＴＫ）に対して活性を有し、同時に、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ ＲＴＫ）に対して若干の活性を有する化合物が記載されている。ＺＤ６４７４は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンである。]
[0008] ]
[0009] ＺＤ６４７４は、バンデタニブとしておよびＺＡＣＴＩＭＡＴＭ（AstraZeneca Group of Companies の商標）としても知られている。
ＺＤ６４７４は、ＷＯ９８／１３３５４号の広い一般的開示の範囲内にあり、そしてＷＯ０１／３２６５１号に例示されている。ＺＤ６４７４は、ＶＥＧＦＲＴＫの強力な阻害剤であり、そして更に、ＥＧＦ ＲＴＫに対して若干の活性を有する。ＺＤ６４７４は、１日１回経口投与後の一定範囲のモデルにおいて広域抗腫瘍活性を引き出すことが分かった（Wedge SR, Ogilvie DJ, Dukes M, et al. ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumour growth following oral administration. Cancer Res 2002;62:4645-4655）。]
[0010] ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ００／４７２１２号に記載されている。ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号に記載され、その中の実施例２４０である。ＡＺＤ２１７１は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンである。]
[0011] ]
[0012] ＡＺＤ２１７１は、セジラニブおよびＲＥＣＥＮＴＩＮＴＭ（AstraZeneca Group of Companies の商標）としても知られている。
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号（８０〜８３頁）に記載されている in vitro の（ａ）酵素検定および（ｂ）ＨＵＶＥＣ検定において優れた活性を示す。酵素検定における単離されたＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２）、Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１）およびＦｌｔ−４（ＶＥＧＦＲ−３）チロシンキナーゼ活性の阻害についてのＡＺＤ２１７１のＩＣ５０値は、それぞれ、＜２ｎＭ、５±２ｎＭおよび≦３ｎＭであった。ＡＺＤ２１７１は、ＶＥＧＦで刺激された内皮細胞増殖を強力に阻害するが（ＨＵＶＥＣ検定において０．４±０．２ｎＭのＩＣ５０値）、＞１２５０倍大きい濃度では、基礎内皮細胞増殖をあまり阻害しない（ＩＣ５０値は、＞５００ｎＭである）。ＷＯ００／４７２１２号（８３頁）に記載の in vivo充実性腫瘍モデルにおけるＣａｌｕ−６腫瘍異種移植片の成長は、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日および６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＺＤ２１７１を１日１回２８日経口投与後に、それぞれ、４９％＊＊、６９％＊＊＊および９１％＊＊＊阻害された（Ｐ＊＊＜０．０１、Ｐ＊＊＊＜０．０００１；片側ｔ検定）。ＡＺＤ２１７１は、１日１回経口投与後の一定範囲のモデルにおいて広域抗腫瘍活性を引き出すことが分かった（Wedge et al., 2005, Cancer Research 65: 4389-4440）。]
[0013] 本発明者は、ＡＺＤ２１７１が、ＫＤＲを阻害することによって抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用を生じることに加えて、幹細胞因子受容体チロシンキナーゼ（ｃ−Ｋｉｔとして一般的に知られるＳＣＦＲＴＫ）の阻害によって媒介される腫瘍細胞への追加の直接的抗増殖作用を有することがありうるということを発見した。本発明者は、ＡＺＤ２１７１が、ｃ−Ｋｉｔを阻害することを発見したが、ＡＺＤ２１７１は、突然変異型および野生型のｃ−Ｋｉｔを阻害するであろうと考えられる。ｃ−ＫｉｔおよびそのリガンドＳＣＦは、消化管間質腫瘍；グリア芽細胞腫、グリオーマおよび骨芽細胞腫などの原発性脳腫瘍；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）；悪性中皮腫；セミノーマおよび精巣奇形癌などの精巣の腫瘍；未分化胚細胞腫および性腺芽腫などの卵巣の腫瘍；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および肥満細胞症を含めた極めて多数の充実性および血液学的悪性疾患において発見された（例えば、Jnl. Clin. Oncol., 2004, 22, 4514-4522 を参照されたい）。ｃ−Ｋｉｔは、更に、肝細胞癌（Am J Clin Pathol. 2005 Jul;124(1):31-6）および結腸直腸癌（Case Reports Tumour Biol. 1993;14(5):295-302）において発見された。ｃ−Ｋｉｔは、消化管腫瘍（ＧＩＳＴ）（Buemming et al, 2003 Br J Cancer 89, 460-464）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）（Pott et. al., 2003, Annals of Oncology 14: 894-879）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Goselink et al.1992, Blood 80, 750-757 およびMuroi et al, 1995, Leuk Lymphoma 16, 297-305）などの特定の癌における重要なシグナル伝達阻害剤である。ｃ−Ｋｉｔは、更に、平滑筋肉腫のような軟組織肉腫における重要なシグナル伝達阻害剤である。]
[0014] ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物細胞内標的タンパク質（mammalian target of rapamycin））は、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格再組織化および自食作用を含めた広範囲の細胞機能に影響する細胞成長の、増殖因子および栄養素に感受性の調節物質である（Guertin, et al., Cancer Cell, 12, 9-22）。それは、有意の割合の癌において異常調節されるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナリングカスケード（ＰＩ３ＫＣＡ突然変異および増幅、ＰＴＥＮ突然変異および欠失、ＡＫＴ過発現）の下流にある（Marone 2008, BBA, Lopiccolo et al, Drug Resist Update (2008)）。ｍＴＯＲは、ＤＮＡ−ＰＫｃｓ（ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ）およびＡＴＭ（突然変異性血管拡張性失調症（Ataxia-telangiectasia mutated））などのタンパク質を含有するＰＩ３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリータンパク質のメンバーである２８９ＫＤａタンパク質である。インスリンなどの増殖因子は、その受容体に結合後、タンパク質ＩＲＳ−１によってＰＩ３Ｋを活性化する。ＰＩ３Ｋは、基質ＰＩＰ２をＰＩＰ３へと変換して、下流タンパク質ＰＤＫ−１およびＡＫＴを活性化する。ｍＴＯＲは、二つの複合体に関与していて、ｍＴＯＲ、ラプター（raptor）、ＧβＬおよびＰＲＡＳ４０を含有するｍＴＯＲＣ１は、ラパマイシン感受性であり、ＡＫＴで活性化されるが、ｍＴＯＲ、リクター（rictor）、ＰＲＯＴＯＲ、ＧβＬおよびＳｉｎ１を含有するｍＴＯＲＣ２は、ラパマイシンに不感受性である（Sarbassov et al, Curr Biol. 14;:1296-302(2004)）。Ｓ６−キナーゼ（ｐ７０Ｓ６Ｋ）のｍＴＯＲＣ１依存性リン酸化は、その基質リボソームタンパク質Ｓ６（ｒｐＳ６）の活性化によってリボソームタンパク質の翻訳を可能にする。ｍＴＯＲＣ１も、翻訳開始因子４Ｅ−ＢＰ１をリン酸化して（ＰＨＡＳ−１）、ｅＩＦ４Ｅへのその阻害性結合を妨げ且つ活性ｅＩＦ４Ｆ翻訳複合体の形成を可能にする（Proud, Biochem J.403:217-34 (2007)）。ｐ７０Ｓ６キナーゼは、プロテオソームによってその分解を促進するタンパク質ＩＲＳ−１をリン酸化することにより、ｍＴＯＲ活性化を負に調節する。ｍＴＯＲＣ２複合体は、セリン４７３上の上流キナーゼＡＫＴを直接的にリン酸化し且つ活性化する。それは、更に、パキシリン（paxillin）などの細胞骨格に関与するタンパク質をリン酸化する（Sarbassov et al, Mol Cell. 22; 159-68 (2006), Jacinto and Hall, Nature Rev Mol Cell Biol, 4, 117-126, (2005)）。最後に、ｍＴＯＲシグナリングは、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）で刺激される内皮細胞増殖を調節し、そして低酸素症誘導性因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現への作用によってＶＥＧＦ合成を部分的に制御するという証拠が存在する（Hudson et al., MolCell Biol, 2002, 22, 7004-7014, Dancey, Exp OpinInvest Drugs, 2005, 14, 313-328; Seeliger et al, Cancer Metastasis Rev. 2007 Dec;26(3-4):611-21）。最後に、最近の証拠は、ｍＴＯＲが、カポージ肉腫中で活性化されて、内皮細胞増殖を促進するということを示唆している。ウイルスタンパク質ｖＧＰＣＲは、カポージ肉腫発生にとって中心的であり、ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯血管内皮細胞）の場合、それは、ＡＫＴの再局在化および活性化を促進し、ツベリン（tuberin）（ＴＳＣ２）リン酸化および不活性化を誘導し、それによって、ｍＴＯＲと、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび４ＥＢＰ１を含めたその下流分子の活性化を促進する。内皮細胞への得られた増殖作用は、ＶＥＧＦとは無関係であるので、ＶＥＧＦ遮断抗体によって無効にされることはあり得ないと考えられる（Montaner 2007）。したがって、腫瘍血管新生は、ＶＥＧＦ依存性および非依存性双方の方式で、ｍＴＯＲキナーゼシグナリングに依存してよい。]
[0015] ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナリングカスケードは、しばしば、癌の場合に異常調節される（Marone 2008, BBA, Lopiccolo et al, Drug Resist Update (2008)）。更に、多数の遺伝的疾患は、ここでは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路に関連していた。カウデン（Cowden）症候群、結節性硬化症、ポイツ・ジェガーズ（Peutz-Jeghers）症候群および Birt-Hogg-Dube 症候群は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路におけるタンパク質（それぞれ、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１および２、ＬＫＢ１およびフォリクリン（folliculin））の突然変異または欠失のためである（Lopiccolo, Jozwiak Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):73-9）。これら遺伝的疾患のいくつかは、通常は、極めて血管化している良性腫瘍である過誤腫として発生する。しかしながら、カウデン症候群、ポイツ・ジェガーズ症候群および Birt-Hogg-Dube 症候群の患者は、有意に増加した癌リスクを有する（カウデン患者における乳癌および子宮内膜癌、ＰＪＳ患者における胃腸癌、ＢＨＤ患者における腎臓癌）。最後に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路は、多嚢胞性腎疾患（Masoumi 2007）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（Krymskaya BioDrugs. 2007;21(2):85-95）などの多数の非悪性病理、および加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、緑内障およびブドウ膜炎などの眼状態に関連している。]
[0016] ｍＴＯＲＣ１の阻害は、細胞周期停止および細胞成長阻害を引き起こす（Burnett et al; Huang and Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 371-377 (2003); Sawyers, Cancer Cell, 4, 343-348 (2003) の参考文献に概説）。ラパマイシン（シロリムス（sirolimus）または RapamuneＴＭ）およびラパログス（rapalogues）（エベロリムス（everolimus）（ＲＡＤ００１または CerticanＴＭ）、テムシロリムス（temsirolimus）（ＣＣＩ−７７９）およびデフォロリムス（deforolimus）（ＡＰ２３５７３）は、ＦＫ５０６結合タンパク質ＦＫＢＰ１２に結合する。その後、ＦＫＢＰ１２／Rapamycin複合体は、ｍＴＯＲＣ１複合体中のｍＴＯＲのＦＲＢドメインに結合して、その下流シグナリングを阻害する。ラパマイシンは、正常細胞（平滑筋細胞、Ｔ細胞）と、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫および骨芽細胞腫、小細胞肺癌、骨肉腫、膵臓癌および乳癌および前立腺癌からの腫瘍細胞の増殖または成長を強力に阻害する（Faivre et al. 2006）。結果として、ラパマイシンは、免疫抑制薬としておよび臓器拒絶反応の予防に用いるために承認された（Neuhaus, et al., Liver Transplantation, 7, 473-484 (2001) ; Woodsand Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004) に概説）。更に、ラパマイシンおよびラパログスは、腫瘍学において臨床的に開発中でもある（Faivre 2006 Nat Rev Drug Disc）。しかしながら、これまでの臨床試験による結果は、期待されるほど肯定的ではなかった。これについての理由は、ｍＴＯＲＣ１単独の阻害が、ｐ７０Ｓ６ＫとＩＲＳ１との間の負のフィードバックループを阻害することによってＡＫＴリン酸化を刺激しうるということでありうる（Faivre 2006, Cloughesy 2008）。この知見は、ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害剤が、好ましくは、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２双方の複合体を阻害するはずであるということを示唆している。]
[0017] ラパマイシンは、シスプラチン、カンプトテシンおよびドキソルビシン（Huang and Horton）などの多数の細胞傷害性薬の細胞傷害性を増強する。電離放射線で誘導される細胞殺生の増強は、ｍＴＯＲの阻害後にも認められた（Eshleman, et al., Cancer Res, 62, 7291-7297 (2002)）。ラパマイシン類似体は、単独でかまたは他の療法との組合せで癌を処置する場合の効力の証拠を示している（Bjornsti and Houghton; Huang and Houghton; Huang and Houghton）。]
[0018] 国際特許出願公開ＷＯ９８／１３３５４号
国際特許出願公開ＷＯ０１／３２６５１号
国際特許出願公開ＷＯ００／４７２１２号]
先行技術

[0019] Fan et al, 1995, TrendsPharmacol. Sci. 16: 57-66
Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31
Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837
Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324
Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859
Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155
Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024
Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844
De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991
Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586
Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989
Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998
Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996
Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995
Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001
Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buettner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C.,EMBO J., 18: 363-374, 1999
Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001
Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001
Wedge SR, Ogilvie DJ, Dukes M, et al.ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumour growth following oral administration. Cancer Res 2002;62:4645-4655
Wedge et al., 2005, Cancer Research 65: 4389-4440
Jnl. Clin. Oncol., 2004, 22, 4514-4522
Am J Clin Pathol. 2005 Jul;124(1):31-6
Case Reports Tumour Biol. 1993;14(5):295-302
Buemming et al, 2003 Br J Cancer 89, 460-464
Pott et. al., 2003, Annals of Oncology 14: 894-879
Goselink et al.1992, Blood 80, 750-757
Muroi et al, 1995, Leuk Lymphoma 16, 297-305
Guertin, et al., Cancer Cell, 12, 9-22
Marone 2008, BBA, Lopiccolo et al, Drug Resist Update (2008)
Sarbassov et al, Curr Biol. 14;:1296-302(2004)
Proud, Biochem J.403:217-34 (2007)
Sarbassov et al, Mol Cell. 22; 159-68 (2006)
Jacinto and Hall, Nature Rev Mol Cell Biol, 4, 117-126, (2005)
Hudson et al., MolCell Biol, 2002, 22, 7004-7014
Dancey, Exp OpinInvest Drugs, 2005, 14, 313-328
Seeliger et al, Cancer Metastasis Rev. 2007 Dec;26(3-4):611-21
Montaner 2007
Lopiccolo, Jozwiak Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):73-9
Masoumi 2007
Krymskaya BioDrugs. 2007;21(2):85-95
Burnett et al; Huang and Houghton, Curr Opin Pharmacol, 3, 371-377 (2003)
Sawyers, Cancer Cell, 4, 343-348 (2003)
Faivre et al. 2006
Neuhaus, et al., Liver Transplantation, 7, 473-484 (2001)
Woods and Marks, Ann Rev Med, 55, 169-178 (2004)
Faivre 2006 Nat Rev Drug Disc
Cloughesy 2008
Eshleman, et al., Cancer Res, 62, 7291-7297 (2002)
Bjornsti and Houghton; Huang and Houghton; Huang and Houghton]
課題を解決するための手段

[0020] 本発明は、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を含む組合せ製品を提供する。本発明の組合せ製品は、患者における抗癌作用の生成方法に有用であり、したがって、それは、患者の癌の処置に有用である。]
図面の簡単な説明

[0021] 図１は、ＮＣＩ−５２６異種移植片における Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１の組合せによる、腫瘍体積（投与日数に対するｃｍ３での腫瘍体積）の変化を示すグラフである。四角形は、ビヒクルであり；円形は、Compound Ａ単独療法であり；三角形は、ＡＺＤ２１７１単独療法であり；逆三角形は、組合せでの Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１である。
図２は、Ａ５４９異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１の組合せによる、投与期間中の時間にわたる平均腫瘍体積の変化を示すグラフである。
図３は、Ａ５４９異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１の組合せによる、腫瘍異種移植片中のｐＡＫＴおよびｐＳ６のレベルを示すグラフである。
図４は、Ａ５４９異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１の組合せによる、ＣＤ３１染色で決定される平均微小血管密度を示すグラフである。
図５は、Ａ５４９異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１の組合せによる、切断されたカスパーゼ３について陽性の核の平均百分率（平均±ＳＥＭ）を示すグラフである。
図６は、Ｕ８７異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＺＤ６４７４の組合せによる、投与期間中の時間にわたる平均腫瘍体積の変化を示すグラフである。
図７は、Ｕ８７異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＺＤ６４７４の組合せによる、腫瘍異種移植片中のｐＡＫＴおよびｐＳ６のレベルを示すグラフである。
図８は、Ｕ８７異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＺＤ６４７４の組合せによる、ＣＤ３１染色で決定される平均微小血管密度を示すグラフである。
図９は、Ｕ８７異種移植片モデルにおける Compound ＡおよびＡＺＤ２１７１の組合せによる、切断されたカスパーゼ３について陽性の核の平均百分率（平均±ＳＥＭ）を示すグラフである。] 図１ 図２ 図３ 図４ 図５ 図６ 図７ 図８ 図９
[0022] 本発明の第一の側面により、組合せ製品であって、
ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む組合せ製品を提供する。]
[0023] 本発明の別の側面により、組合せ製品であって、
ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含み、
ここにおいて、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤が、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたは４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、またはその薬学的に許容しうる塩である組合せ製品を提供する。]
[0024] 本発明のもう一つの側面により、組合せ製品であって、
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、および
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む組合せ製品を提供する。]
[0025] 本発明のもう一つの側面により、組合せ製品であって、
４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、および
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む組合せ製品を提供する。]
[0026] 本発明の組合せ製品は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の投与のために、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤と一緒にして提供する。本明細書中に定義の組合せ製品は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の組合せ製剤の形であってよい。本明細書中に定義の組合せ製品は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤を含むキット部材を構成してよい。４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、逐次的に、別々におよび／または同時に投与することができる。一つの態様において、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、同時に（場合により、反復して）投与する。一つの態様において、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、逐次的に（場合により、反復して）投与する。一つの態様において、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、別々に（場合により、反復して）投与する。当業者は、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤を逐次的にまたは連続的に投与する場合、これは、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の後にｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の後に４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンの投与でありうるということを理解するであろう。本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤の投与が、逐次的または別々である場合、二番目の製剤を投与する場合の遅れは、組合せ療法の有益な作用を失うことがないようにすべきである。したがって、本発明は、癌の処置において逐次的に、別々におよび／または同時に用いるための、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む、本明細書中に定義の組合せ製品を提供する。]
[0027] 本発明の組合せ製品は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の投与のために、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤と一緒にして提供する。本明細書中に定義の組合せ製品は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の組合せ製剤の形であってよい。本明細書中に定義の組合せ製品は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤を含むキット部材を構成してよい。４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、逐次的に、別々におよび／または同時に投与することができる。一つの態様において、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、同時に（場合により、反復して）投与する。一つの態様において、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、逐次的に（場合により、反復して）投与する。一つの態様において、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤は、別々に（場合により、反復して）投与する。当業者は、本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤を逐次的にまたは連続的に投与する場合、これは、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の後にｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の後に４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンの投与でありうるということを理解するであろう。本明細書中に定義の組合せ製品の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の別々の製剤の投与が、逐次的または別々である場合、二番目の製剤を投与する場合の遅れは、組合せ療法の有益な作用を失うことがないようにすべきである。したがって、本発明は、癌の処置において逐次的に、別々におよび／または同時に用いるための、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む、本明細書中に定義の組合せ製品を提供する。]
[0028] 別の側面において、本明細書中に定義の組合せ製品であって、次の成分：
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；および
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩
を含むキット部材を構成し、ここにおいて、それら成分を、逐次的投与、別々の投与、および／または同時の投与に適する形で与える組合せ製品を提供する。]
[0029] 一つの態様において、キット部材は、
第一容器であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含むもの；および
第二容器であって、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含むもの、そしてそれら第一容器および第二容器を含有するための容器手段を含む。]
[0030] 一つの態様において、キット部材は、更に、それら成分を逐次的に、別々におよび／または同時に投与するための取扱説明書を含む。一つの態様において、キット部材は、更に、本明細書中に定義の組合せ製品を癌の処置に用いることができるということを指示する取扱説明書を含む。]
[0031] 別の側面において、本明細書中に定義の組合せ製品であって、次の成分：
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；および
薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩
を含むキット部材を構成し、ここにおいて、それら成分を、逐次的投与、別々の投与、および／または同時の投与に適する形で与える組合せ製品を提供する。]
[0032] 一つの態様において、キット部材は、
第一容器であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含むもの；および
第二容器であって、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含むもの、そしてそれら第一容器および第二容器を含有するための容器手段を含む。]
[0033] 一つの態様において、キット部材は、更に、それら成分を逐次的に、別々におよび／または同時に投与するための取扱説明書を含む。一つの態様において、キット部材は、更に、本明細書中に定義の組合せ製品を癌の処置に用いることができるということを指示する取扱説明書を含む。]
[0034] 別の側面において、本明細書中に定義の組合せ製品であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む組合せ製品を提供する。]
[0035] 別の側面において、本明細書中に定義の組合せ製品であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む組合せ製品を提供する。]
[0036] 別の側面において、本明細書中に定義の組合せ製品であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む組合せ製品を提供する。]
[0037] 別の側面において、医薬組成物であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を提供する。]
[0038] 別の側面において、医薬組成物であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を提供する。]
[0039] 別の側面において、医薬組成物であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を提供する。]
[0040] 本発明により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0041] 本発明により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0042] 本発明により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0043] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0044] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0045] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0046] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0047] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0048] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0049] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0050] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0051] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0052] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0053] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0054] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0055] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0056] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンおよびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0057] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み；ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンおよびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0058] 本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。]
[0059] 本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。]
[0060] 本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。]
[0061] 本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための組合せ製品であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む組合せ製品を提供する。]
[0062] 本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための組合せ製品であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む組合せ製品を提供する。]
[0063] 本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための組合せ製品であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む組合せ製品を提供する。]
[0064] 本発明のもう一つの側面により、キットであって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含むキットを提供する。]
[0065] 本発明のもう一つの側面により、キットであって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含むキットを提供する。]
[0066] 本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩；および
（ｃ）これら第一剤形および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。]
[0067] 本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩；および
（ｃ）これら第一剤形および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。]
[0068] 本発明のもう一つの側面により、キットであって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含むキットを提供する。]
[0069] 本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩；および
（ｃ）これら第一剤形および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。]
[0070] 本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩；および
（ｃ）これら第一剤形および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。]
[0071] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0072] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0073] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0074] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0075] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0076] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0077] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0078] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0079] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0080] 本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、有効量のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい投与と、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の同時の、逐次的なまたは別々の投与を含み；ここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい組合せ処置を提供する。]
[0081] 本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい投与と、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の同時の、逐次的なまたは別々の投与を含み；ここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい組合せ処置を提供する。]
[0082] 本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい投与と、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の同時の、逐次的なまたは別々の投与を含み；ここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい組合せ処置を提供する。]
[0083] 治療的処置には、抗血管新生および／または血管透過性作用、抗腫瘍形成作用、抗癌作用および抗腫瘍作用が含まれる。
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、それらの抗血管新生および／または血管透過性作用について興味深い。]
[0084] ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む組合せ製品および処置方法も、それらの抗血管新生および／または血管透過性作用について興味深い。]
[0085] 血管新生および／または血管透過性増加は、癌（白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた）、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、不正子宮出血、および加齢性黄斑変性を含めた網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態に存在する。]
[0086] したがって、患者の癌の処置に有用である抗癌作用には、抗腫瘍作用、反応率、疾患進行時間および生存率が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法の抗腫瘍作用には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長遅延、腫瘍の退行、腫瘍の縮小、処置停止時の増加した腫瘍再成長時間、疾患進行の緩慢化が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の組合せ製品を、癌の処置を必要としている患者に投与する場合、本明細書中に定義のこの組合せ製品は、例えば、抗腫瘍作用の程度、反応率、疾患進行時間および生存率の内の一つまたはそれを超えるものによって測定される作用を生じるであろうと期待される。抗癌作用には、予防的処置並びに既存疾患の処置が含まれる。]
[0087] ４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、白血病などの血液学的悪性疾患；多発性骨髄腫；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含めた）；および骨髄異形成症候群；そして更に、乳癌、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、扁平上皮癌）、子宮内膜癌などの充実性腫瘍およびそれらの転移；グリオーマ、異常胚形成性神経上皮腫瘍、多形性グリア芽細胞腫、混合性グリオーマ、骨芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫および奇形腫などの中枢神経系の腫瘍；胃癌、食道癌、肝細胞（肝臓）癌、胆管癌、結腸・直腸癌、小腸癌、膵臓癌などの消化管の癌；黒色腫（具体的には、転移性黒色腫）などの皮膚癌；甲状腺癌；頭頸部癌；および唾液腺、前立腺、精巣、卵巣、子宮頸部、子宮、外陰部、膀胱、腎臓の癌（腎細胞癌、明細胞および腎膨大細胞腫を含めた）；扁平上皮癌；骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポージ肉腫などの肉腫；および横紋筋肉腫および神経芽細胞腫などの小児癌が含まれるがこれに制限されるわけではない癌を有する患者の処置に特に有用であると期待される。]
[0088] ４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移を有する患者の処置に、そして更には、急性骨髄性白血病を有する患者の処置に特に有用であると期待される。]
[0089] ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移を有する患者の処置に、そして更には、急性骨髄性白血病を有する患者の処置に特に有用であると期待される。]
[0090] ４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ｍＴＯＲの阻害によって改善される腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。]
[0091] ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ｍＴＯＲの阻害によって改善される腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。]
[0092] ４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ＶＥＧＦに関連しているまたはＶＥＧＦの生物学的活性に単独でまたは一部分依存している腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。]
[0093] ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ＶＥＧＦに関連しているまたはＶＥＧＦの生物学的活性に単独でまたは一部分依存している腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。]
[0094] ４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路に関連しているまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の生物学的活性に単独でまたは一部分依存している腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。]
[0095] ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路に関連しているまたはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の生物学的活性に単独でまたは一部分依存している腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。]
[0096] ４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ｍＴＯＲに関連しているまたはｍＴＯＲの生物学的活性に単独でまたは一部分依存している腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。]
[0097] ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、更に、ｍＴＯＲに関連しているまたはｍＴＯＲの生物学的活性に単独でまたは一部分依存している腫瘍を有する患者の処置に特に有用であると期待される。]
[0098] ４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、患者での抗癌作用の生成によって共力的作用または有益な作用を生じると期待され、したがって、患者の癌の処置に有用である。有益な作用は、その作用が、例えば、応答の程度、反応率、疾患開始への時間、疾患進行時間または生存期間によって測定したところ、組合せ処置の成分の一方または他方をその慣用的な用量で投与時に到達可能なものより治療的に優れている場合に達せられる。その有益な作用は、組合せ作用が、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤で到達可能な個々の作用の合計より治療的に優れている場合に共力的であってよい。更に、有益な作用は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤単独の生物学的活性のアンタゴニストに応答しない（または不十分にしか応答しない）患者群において作用が達せられる場合に得られる。更に、その作用は、それら成分の一方をその慣用的な用量で投与し且つ他方の一つまたは複数の成分を低用量で投与する場合に有益な作用を与えると定義され、そして例えば、応答の程度、反応率、疾患開始への時間、疾患進行時間または生存期間によって測定される治療的作用は、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に到達可能なものと同等である。具体的には、有益な作用は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の慣用的な用量を、応答の程度、反応率、疾患開始への時間、疾患進行時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものを損なうことなく、具体的には、応答持続時間を損なうことはないが、各々の成分の慣用的な用量を用いた時に生じるものより少ないおよび／または厄介でない副作用で減少させることができる場合に達せられると考えられる。]
[0099] ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与または使用を含む本発明の組合せ製品および処置方法は、患者での抗癌作用の生成によって共力的作用または有益な作用を生じると期待され、したがって、患者の癌の処置に有用である。有益な作用は、その作用が、例えば、応答の程度、反応率、疾患開始への時間、疾患進行時間または生存期間によって測定したところ、組合せ処置の成分の一方または他方をその慣用的な用量で投与時に到達可能なものより治療的に優れている場合に達せられる。その有益な作用は、組合せ作用が、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤で到達可能な個々の作用の合計より治療的に優れている場合に共力的であってよい。更に、有益な作用は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤単独の生物学的活性のアンタゴニストに応答しない（または不十分にしか応答しない）患者群において作用が達せられる場合に得られる。更に、その作用は、それら成分の一方をその慣用的な用量で投与し且つ他方の一つまたは複数の成分を低用量で投与する場合に有益な作用を与えると定義され、そして例えば、応答の程度、反応率、疾患開始への時間、疾患進行時間または生存期間によって測定される治療的作用は、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に到達可能なものと同等である。具体的には、有益な作用は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤の慣用的な用量を、応答の程度、反応率、疾患開始への時間、疾患進行時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものを損なうことなく、具体的には、応答持続時間を損なうことはないが、各々の成分の慣用的な用量を用いた時に生じるものより少ないおよび／または厄介でない副作用で減少させることができる場合に達せられると考えられる。]
[0100] 本発明の別の側面において、免疫抑制、免疫寛容を生じる方法、または自己免疫疾患、炎症、骨減少、腸障害、肝線維症、肝壊死、関節リウマチ、再狭窄、心臓同種移植血管症、乾癬、βサラセミア、真菌感染症、およびドライアイ、加齢性黄斑変性、緑内障およびブドウ膜炎などの眼状態を処置する方法であって、上のいずれか一つまたはそれを超える状態を有するまたは有すると疑われる患者への、治療的有効量の本明細書中に定義の本発明の組合せ製品の投与を含む方法を提供する。一つの態様において、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩は、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩と、逐次的に、別々におよび／または同時に投与する。一つの態様において、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩は、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩と、逐次的に、別々におよび／または同時に投与する。一つの態様において、その方法は、更に、上のいずれか一つまたはそれを超える状態の処置を必要とする患者を選択すること、および治療的有効量の本明細書中に定義の本発明の組合せ製品の患者への投与を含む。上のいずれか一つまたはそれを超える状態のためのこのような処置方法は、共力的作用または有益な作用を生じることもできる。]
[0101] 本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、この処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達せられてよい。本明細書中に定義の組合せ処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の組合せ処置に加えて、外科手術または放射線療法または追加の化学療法薬を包含してよい。外科手術は、本明細書中に記載のＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩での組合せ処置の投与前、中または後に、部分的または完全な腫瘍切除工程を含んでよい。]
[0102] 外科手術は、本明細書中に記載の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩での組合せ処置の投与前、中または後に、部分的または完全な腫瘍切除工程を含んでよい。]
[0103] 外科手術は、本明細書中に記載の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩での組合せ処置の投与前、中または後に、部分的または完全な腫瘍切除工程を含んでよい。]
[0104] ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線の三重組合せの投与は、単独で用いられるＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線のいずれかで達せられるものより大；ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の組合せで達せられるものより大；ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩および電離放射線の組合せで達せられるものより大；ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩および電離放射線の組合せで達せられるものより大の、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。]
[0105] ４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線の三重組合せの投与は、単独で用いられる４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線のいずれかで達せられるものより大；４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の組合せで達せられるものより大；４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩および電離放射線の組合せで達せられるものより大；ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩および電離放射線の組合せで達せられるものより大の、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。]
[0106] 本発明により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0107] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0108] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0109] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み、ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0110] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み、ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0111] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み、ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0112] 本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤かまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0113] 本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0114] 本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0115] 本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量の４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の投与；薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与；および有効量の電離放射線の投与を含み、ここにおいて、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤および電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、そしていずれの順序でも投与してよい治療的組合せ処置を提供する。]
[0116] 電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む薬剤または組合せ処置の投与前、後、またはそれと同時に電離放射線で処置されるヒトなどの温血動物を意味する。例えば、この電離放射線は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む薬剤または組合せ処置の投与前１週間〜投与後１週間の期間中に、ヒトなどのこの温血動物に与えることができる。これは、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線を、別々にまたは逐次的にいずれの順序でも投与してよい、または同時に投与してよいということを意味する。温血動物は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および放射線の各々の作用を同時に経験することができる。]
[0117] 本発明の一つの側面により、電離放射線は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の一方の前に、または４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の一方の後に投与する。]
[0118] 本発明の一つの側面により、電離放射線は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩双方の前に、または４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩双方の後に投与する。]
[0119] 本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられるこの処置の各々の成分の、すなわち、単独で用いられる４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩各々の、または単独で用いられる４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線各々の作用の付加と少なくとも同等であると期待される。]
[0120] 本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられるこの処置の各々の成分の、すなわち、単独で用いられる４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩各々の、または単独で用いられる４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線各々の作用の付加より大であると期待される。]
[0121] 本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、共力的作用であると期待される。
本発明により、組合せ処置は、その作用が、例えば、応答の程度、反応率、疾患進行時間または生存期間によって測定したところ、組合せ処置の成分の一方または他方をその慣用的な用量で投与時に到達可能なものより治療的に優れている場合に共力的作用を与えると定義される。例えば、組合せ処置の作用は、その作用が、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、または電離放射線単独で到達可能な作用より治療的に優れている場合に共力的である。更に、組合せ処置の作用は、有益な作用が、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、または電離放射線単独に応答しない（または不十分にしか応答しない）患者群において得られる場合に共力的である。更に、組合せ処置の作用は、それら成分の一方をその慣用的な用量で投与し且つ他方の一つまたは複数の成分を低用量で投与する場合に共力的作用を与えると定義され、そして例えば、応答の程度、反応率、疾患進行時間または生存期間によって測定される治療的作用は、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に到達可能なものと同等である。具体的には、共力作用は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、または電離放射線の慣用的な用量を、応答の程度、反応率、疾患進行時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものを損なうことなく、具体的には、応答持続時間を損なうことはないが、各々の成分の慣用的な用量を用いた時に生じるものより少ないおよび／または厄介でない副作用で減少させることができる場合に存在すると考えられる。]
[0122] 本発明の別の側面において、電離放射線と一緒であってよい４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、ＶＥＧＦに関連しているそれら原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡大についてＶＥＧＦに有意に依存しているそれら腫瘍の成長を阻害すると期待される。]
[0123] ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線の三重組合せの投与は、単独で用いられる４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線のいずれかで達せられるものより大；４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の組合せで達せられるものより大；４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩および電離放射線の組合せで達せられるものより大；ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩および電離放射線の組合せで達せられるものより大の、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。]
[0124] 本発明により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0125] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0126] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含む方法を提供する。]
[0127] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み、ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0128] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み、ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0129] 本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、この動物に、有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の前に、後に、またはそれと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、後に、またはそれと同時に投与することを含み、ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤を各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与してもよい方法を提供する。]
[0130] 本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少性作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤かまたはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0131] 本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0132] 本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。]
[0133] 本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩の投与；薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与；および有効量の電離放射線の投与を含み、ここにおいて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤および電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、そしていずれの順序でも投与してよい治療的組合せ処置を提供する。]
[0134] 電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む薬剤または組合せ処置の投与前、後、またはそれと同時に電離放射線で処置されるヒトなどの温血動物を意味する。例えば、この電離放射線は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む薬剤または組合せ処置の投与前１週間〜投与後１週間の期間中に、ヒトなどのこの温血動物に与えることができる。これは、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線を、別々にまたは逐次的にいずれの順序でも投与してよい、または同時に投与してよいということを意味する。温血動物は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および放射線の各々の作用を同時に経験することができる。]
[0135] 本発明の一つの側面により、電離放射線は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の一方の前に、または４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の一方の後に投与する。]
[0136] 本発明の一つの側面により、電離放射線は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩双方の前に、または４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩双方の後に投与する。]
[0137] 本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられるこの処置の各々の成分の、すなわち、単独で用いられる４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩各々の、または単独で用いられる４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線各々の作用の付加と少なくとも同等であると期待される。]
[0138] 本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられるこの処置の各々の成分の、すなわち、単独で用いられる４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩各々の、または単独で用いられる４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、および電離放射線各々の作用の付加より大であると期待される。]
[0139] 本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、共力的作用であると期待される。
本発明により、組合せ処置は、その作用が、例えば、応答の程度、反応率、疾患進行時間または生存期間によって測定したところ、組合せ処置の成分の一方または他方をその慣用的な用量で投与時に到達可能なものより治療的に優れている場合に共力的作用を与えると定義される。例えば、組合せ処置の作用は、その作用が、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、または電離放射線単独で到達可能な作用より治療的に優れている場合に共力的である。更に、組合せ処置の作用は、有益な作用が、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、または電離放射線単独に応答しない（または不十分にしか応答しない）患者群において得られる場合に共力的である。更に、組合せ処置の作用は、それら成分の一方をその慣用的な用量で投与し且つ他方の一つまたは複数の成分を低用量で投与する場合に共力的作用を与えると定義され、そして例えば、応答の程度、反応率、疾患進行時間または生存期間によって測定される治療的作用は、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に到達可能なものと同等である。具体的には、共力作用は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩、またはｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩、または電離放射線の慣用的な用量を、応答の程度、反応率、疾患進行時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものを損なうことなく、具体的には、応答持続時間を損なうことはないが、各々の成分の慣用的な用量を用いた時に生じるものより少ないおよび／または厄介でない副作用で減少させることができる場合に存在すると考えられる。]
[0140] 本発明の別の側面において、電離放射線と一緒であってよい４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、ＶＥＧＦに関連しているそれら原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡大についてＶＥＧＦに有意に依存しているそれら腫瘍の成長を阻害すると期待される。]
[0141] 放射線療法は、臨床放射線療法における既知の慣例にしたがって投与することができる。電離放射線の放射線量は、臨床放射線療法における使用について知られているものであろう。用いられる放射線療法には、例えば、γ線、Ｘ線、および／または放射性同位体からの直接放射線送達が含まれるであろう。マイクロ波およびＵＶ照射などの他の形のＤＮＡ損傷性因子も、本発明に包含される。例えば、Ｘ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で週５日、５〜６週間投与することができる。通常は、全分割線量は、４５〜６０Ｇｙの範囲内であろう。より大きい一回線量、例えば、５〜１０Ｇｙは、放射線療法過程の一部分として投与することができる。一回線量は、術中に投与することができる。過分割放射線療法を用いることができ、それによって、少ない線量のＸ線を、規則的に一定時間にわたって、例えば、０．１Ｇｙ／時を何日間かにわたって投与する。放射性同位体の線量範囲は、広く異なり、そして同位体の半減期、発する放射線の強さおよびタイプ、および細胞による取込みに依存する。]
[0142] 本発明の組合せ処置で任意に用いるための他の化学療法薬には、次のカテゴリーの一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
（ｉ）医学腫瘍学で用いられるような他の抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せであって、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（temozolomide）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（メルカプトプリン、フルダラビン（fludarabine）、ジェムシタビン；５−フルオロウラシル、カペシタビン（capecitabine）およびテガフルなどのフルオロピリミジン類；ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキサート、シトシンアラビノシド；抗腫瘍抗生物質（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノマイシン、ミトザントロン（mitoxantrone）、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシンＣなどのアントラサイクリン系；ヒドロキシ尿素、ダクチノマイシン、ブレオマイシンおよびミトラマイシンなどのストレプトミセス由来抗生物質）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカアルカロイド系；およびパクリタキセルおよびドセタキサル（docetaxal）のようなタキサン類；およびポロキナーゼ（polokinase）阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類；アムサクリン、トポテカン（topotecan）およびイリノテカン（irinotecan））などのもの；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルヴェストラント（fulvestrant）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））；抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン）；ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））；プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエクセメスタン（exemestane）として）；およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などのもの；
（iii）抗浸潤薬（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１号）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ（dasatinib）、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤；およびマリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤または Heparanase への抗体）；
（iv）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）［HerceptinＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ（panitumumab）、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（cetuximab）［Erbitux，Ｃ２２５］、および Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 に開示されたいずれかの増殖因子抗体または増殖因子受容体抗体）が含まれる；このような阻害には、更に、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ（gefitinib），ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ（erlotinib），ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；ラパチニブ（lapatinib）などのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブ（imatinib）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓシグナリング阻害剤、例えば、ソラフェニブ（sorafenib）（ＢＡＹ４３−９００６））；ＡＫＴキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；ｃ−ｋｉｔ阻害剤；ａｂｌキナーゼ阻害剤；ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８ ＡＮＤ ＡＸ３９４５９）、およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が含まれる；
（ｖ）抗血管新生薬であって、血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベヴァシズマブ（bevacizumab）（AvastinＴＭ）、およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であって、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１号中の実施例２）、ヴァタラニブ（vatalanib）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５号）およびＳＵ１１２４８（スニチニブ（sunitinib）；ＷＯ０１／６０８１４号）などのもの；国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物；および他の機構によって働く化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンギオスタチン（angiostatin）］；
（vi）血管損傷薬であって、Combretastatin Ａ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などのもの；
（vii）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの、上に挙げられた標的に向けられているもの；
（viii）遺伝子治療アプローチであって、例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ；シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いたものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子に支配される酵素プロドラッグ療法（gene directed enzyme pro-drug therapy））アプローチ；および多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法への患者耐性を増加させるアプローチを含めたもの；および
（ix）免疫療法アプローチであって、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させる ex-vivo および in−vivo アプローチ；Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ；および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含めたもの。]
[0143] 本発明の組合せ処置で用いるための化学療法薬の具体的な例は、ペメトレキセド（pemetrexed）、ラルチトレキセド、エトポシド、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel）、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ジェムシタビン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、トポテカン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ（カペシタビンを含めた））、ドキソルビシン、アントラサイクリン系、ブレオマイシン、シクロホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素およびヒドロキシ尿素である。このような組合せは、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肉腫、頭頸部癌、胃癌、中枢神経系の腫瘍およびそれらの転移を有する患者の処置に、そして更には、急性骨髄性白血病を有する患者の処置に特に有用であると期待される。]
[0144] 疑わしさを免れるために、本発明により、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール
のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩より選択される。]
[0145] 一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
８−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
Ｎ−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；
Ｎ−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；
６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および
［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノール
のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩より選択される。]
[0146] 一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノールまたはその薬学的に許容しうる塩である。]
[0147] 化合物は、コンピューターソフトウェア（Openeye 製 Lexichem １．６）によって命名した。
一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲについてＰＩ３Ｋにまさって選択的である。一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲについてＰＩ３Ｋにまさって２倍を超えて選択的である。一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲについてＰＩ３Ｋにまさって１０倍を超えて選択的である。一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲについてＰＩ３Ｋにまさって１００倍を超えて選択的である。一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、ＴＯＲＣ２を阻害する。一つの態様において、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤は、ＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２を阻害する。]
[0148] 一般的な合成
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンは、ＷＯ００／４７２１２号に記載の方法、具体的には、ＷＯ００／４７２１２号の実施例２４０に記載の方法にしたがって合成することができる。]
[0149] ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤化合物は、式１：]
[0150] ]
[0151] （式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、そしてここにおいて、
Ｘ５、Ｘ６およびＸ８の一つまたは二つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ１およびＲＳ１は、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−７アルキル基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてよいＣ１−７アルキル基またはＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここにおいて、
ＲＮ８およびＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−７ アルキル基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ８およびＲＮ９は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ７ａおよびＲＮ７ｂは、ＨおよびＣ１−４アルキル基より選択され；
ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基および置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ２およびＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ５およびＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−７アルキル基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基および置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し、
但し、Ｒ２が未置換のモルホリノであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に未置換のモルホリノを形成し、そしてＲ７が未置換のフェニルであり、そしてＸ５がＣＨである場合、Ｘ６はＮではなく且つＸ８はＣＨではない、またはＸ６はＣＨではなく且つＸ８はＮではない、そして
Ｒ２が未置換のピペリジニルであり、ＲＮ３およびＲＮ４が、それらが結合している窒素と一緒に未置換のピペリジニルを形成し、そしてＲ７が未置換のフェニルでり、そしてＸ５がＣＨである場合、Ｘ６はＣＨではなく且つＸ８はＮではないという条件付である）
またはその薬学的に許容しうる塩で表すことができる。]
[0152] 式１の化合物は、式２：]
[0153] ]
[0154] を有する化合物から合成することができる。
Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２である場合、これは、Ｒ７Ｈとの反応による。Ｒ７が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。Ｒ７が、アミド基、尿素基またはスルホンアミド基である場合、これは、アンモニアとの反応後、得られた第一級アミドと、適当な酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロリドとの反応による。Ｒ７が、ＯＲＯ１またはＳＲＳ１である場合、これは、適当なアルコールまたはチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。]
[0155] したがって、本発明の一つの側面により、式Ｉの化合物の製造方法であって、式２：]
[0156] ]
[0157] （式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、ここにおいて、ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基および置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ２およびＲＳ２ｂは、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ１−７アルキル基より選択され、そして
ＲＮ５およびＲＮ６は、独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−７アルキル基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基および置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ５およびＲＮ６は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成する）
を有する化合物からの、
（ａ）Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２である場合、式２の化合物とＲ７Ｈとの反応；または
（ｂ）Ｒ７が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、式２の化合物と、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応；または
（ｃ）Ｒ７が、アミド基、尿素基またはスルホンアミド基である場合、式２の化合物とアンモニアとの反応後、得られた第一級アミンと、適当な酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロリドとの反応；または
（ｄ）Ｒ７が、ＯＲＯ１またはＳＲＳ１である場合、適当なアルコールまたはチオール溶媒中の塩基の存在下における式１の化合物の反応による
を含む製造方法を提供する。]
[0158] 式Ｉ（Ａ）の化合物は、式１ａ：]
[0159] ]
[0160] （式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、そして
Ｒ７は、]
[0161] ]
[0162] であり、ここにおいて、
Ｌｖは、ハロゲン、例えば、塩素などの脱離基またはＯＳＯ２Ｒ基であり、ここにおいて、Ｒは、メチルなどのアルキルまたはアリールである）
を有する化合物と、ＲＮ１０ＮＨ２との反応によって合成することができる。]
[0163] 式１ａの化合物は、式１ｂ]
[0164] ]
[0165] （式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、そして
Ｒ７は、]
[0166] ]
[0167] である）
を有する化合物とアルキルまたはアリールスルホニルクロリドとの塩基の存在下における反応によって合成することができる。]
[0168] 式１ｂの化合物は、式２：]
[0169] ]
[0170] を有する化合物と、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応によって合成することができる。]
[0171] 式２の化合物は、式３：]
[0172] ]
[0173] を有する化合物から、ＨＲ４（ＨＮＲＮ３ＲＮ４）との反応後、ＨＲ２との反応によって合成することができる。
式３の化合物は、式４：]
[0174] ]
[0175] を有する化合物から、例えば、ＰＯＣｌ３およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンでの処理によって合成することができる。
式４の化合物は、式５：]
[0176] ]
[0177] を有する化合物から、例えば、オキサリルクロリドでの処理によって合成することができる。
式５の化合物は、式６]
[0178] ]
[0179] を有する化合物から、例えば、液体アンモニアとの反応後、チオニルクロリドおよびアンモニアガスとの反応によって合成することができる。
或いは、式１の化合物は、式２Ａ：]
[0180] ]
[0181] を有する化合物から合成することができる。
Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６である場合、これは、Ｒ２Ｈとの反応による。Ｒ２が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ２Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。Ｒ２が、ＯＲＯ２またはＳＲＳ２ｂである場合、これは、適当なアルコールまたはチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。]
[0182] したがって、本発明のもう一つの側面により、式１の化合物の製造方法であって、式２Ａ：]
[0183] ]
[0184] （式中、Ｒ４は、ＮＲＮ３ＲＮ４であり、ここにおいて、ＲＮ３およびＲＮ４は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；そして
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、ここにおいて、
ＲＯ１およびＲＳ１は、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ１−７アルキル基より選択され；
ＲＮ１およびＲＮ２は、独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−７アルキル基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてよいＣ１−７アルキル基またはＮＲＮ８ＲＮ９より選択され、ここにおいて、
ＲＮ８およびＲＮ９は、独立して、Ｈ、置換されていてよいＣ１−７アルキル基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基、置換されていてよいＣ５−２０アリール基より選択され、またはＲＮ８およびＲＮ９は、それらが結合している窒素と一緒に、３〜８個の環原子を含有する複素環式環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、置換されていてよいＣ５−２０アリール基、置換されていてよいＣ５−２０ヘテロアリール基または置換されていてよいＣ１−７アルキル基より選択され；そして
ＲＮ７ａおよびＲＮ７ｂは、ＨおよびＣ１−４アルキル基より選択される）
を有する化合物からの、
（ａ）Ｒ２が、ＮＲＮ５ＲＮ６である場合、式２Ａの化合物をＲ２Ｈと反応させること；または
（ｂ）Ｒ２が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、式２Ａの化合物を、Ｒ２Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）と反応させることによる；または
（ｃ）Ｒ２が、ＯＲＯ２またはＳＲＳ２ｂである場合、式２Ａの化合物を、適当なアルコールまたはチオール溶媒中において塩基の存在下で反応させることによる
を含む製造方法を提供する。]
[0185] 式２Ａの化合物は、式３：]
[0186] ]
[0187] を有する化合物から、ＨＲ４（ＨＮＲＮ３ＲＮ４）との反応後、ＨＲ７またはＨＲ７均等物との反応によって合成することができる。例えば、Ｒ７が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。]
[0188] 式Ｉ（Ｂ）の化合物は、式１．１：]
[0189] ]
[0190] （式中、Ｒ４は、]
[0191] ]
[0192] である）
によって表すことができる。
式１．１の化合物は、式２．１：]
[0193] ]
[0194] （式中、Ｒ４は、]
[0195] ]
[0196] である）
を有する化合物から合成することができる。
Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２である場合、これは、Ｒ７Ｈとの反応による。Ｒ７が、アミド基、尿素基またはスルホンアミド基である場合、これは、アンモニアとの反応後、得られた第一級アミドと、適当な酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロリドとの反応による。Ｒ７が、ＯＲＯ１またはＳＲＳ１である場合、これは、適当なアルコールまたはチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。Ｒ７が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。]
[0197] 式２．１の化合物は、式３：]
[0198] ]
[0199] を有する化合物から、ＨＲ４（例えば、]
[0200] ]
[0201] ）との反応後、ＨＲ２との反応によって合成することができる。
或いは、式１および式１．１を有する化合物は、式７：]
[0202] ]
[0203] を有する化合物から、ＨＲ２との反応によって合成することができる。
式７の化合物は、式８：]
[0204] ]
[0205] を有する化合物から合成することができる。
Ｒ７が、ＮＲＮ１ＲＮ２である場合、これは、Ｒ７Ｈとの反応による。Ｒ７が、アミド基、尿素基またはスルホンアミド基である場合、これは、アンモニアとの反応後、得られた第一級アミドと、適当な酸塩化物、イソシアネートまたはスルホニルクロリドとの反応による。Ｒ７が、ＯＲＯ１またはＳＲＳ１である場合、これは、適当なアルコールまたはチオール溶媒中の炭酸カリウムとの反応による。Ｒ７が、置換されていてよいＣ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応による。]
[0206] 式８の化合物は、式３：]
[0207] ]
[0208] を有する化合物から、ＨＲ４（例えば、]
[0209] ]
[0210] ）との反応によって合成することができる。
Ｒ７が、]
[0211] ]
[0212] である場合、式IIの化合物は、式１．２：]
[0213] ]
[0214] （式中、Ｒ４は、]
[0215] ]
[0216] であり、そして
Ｒ７は、]
[0217] ]
[0218] であり、ここにおいて、
Ｌｖは、ハロゲン、例えば、塩素などの脱離基またはＯＳＯ２Ｒ基であり、ここにおいて、Ｒは、メチルなどのアルキルまたはアリールである）
を有する化合物の反応により、ＲＮ１０ＮＨ２との反応によって製造することができる。]
[0219] 式１．２の化合物は、式１．３]
[0220] ]
[0221] （式中、Ｒ４は、]
[0222] ]
[0223] であり、そして
Ｒ７は、]
[0224] ]
[0225] である）
を有する化合物とアルキルまたはアリールスルホニルクロリドとの塩基の存在下における反応によって合成することができる。]
[0226] 例えば：]
[0227] ]
[0228] 式１．３の化合物は、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２（式中、Ａｌｋは、各々独立して、Ｃ１−７アルキルであり、またはそれらが結合している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する）との反応によって製造することができる。]

权利要求:

請求項1
組合せ製品であって、ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む組合せ製品。
請求項2
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む請求項１に記載の組合せ製品であって、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノールのいずれか一つより選択される組合せ製品。
請求項3
４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒に含む請求項１に記載の組合せ製品であって、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノールのいずれか一つより選択される組合せ製品。
請求項4
組合せ製品であって、次の成分：薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含むキット部材を構成し、ここにおいて、該成分を、逐次的投与、別々の投与、および／または同時の投与に適する形で与え、そして更に、該成分を、逐次的に、別々におよび／または同時に投与するための取扱説明書を含み、そしてここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノールのいずれか一つより選択される組合せ製品。
請求項5
組合せ製品であって、次の成分：薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩；および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と一緒の、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含むキット部材を構成し、ここにおいて、該成分を、逐次的投与、別々の投与、および／または同時の投与に適する形で与え、そして更に、該成分を、逐次的に、別々におよび／または同時に投与するための取扱説明書を含み、そしてここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノールのいずれか一つより選択される組合せ製品。
請求項6
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；８−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；Ｎ−［３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；Ｎ−［［４−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；６−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノールのいずれか一つより選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ製品。
請求項7
ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、［５−［２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組合せ製品。
請求項8
癌の処置に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
請求項9
癌の処置に用いるための薬剤の製造における、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
請求項10
癌が、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肉腫および頭頸部癌、胃癌、中枢神経系の腫瘍および急性骨髄性白血病より選択される、請求項８または請求項９に記載の使用。
請求項11
癌を処置する方法であって、癌を有するまたは有すると疑われる患者への、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与を含む方法。
請求項12
癌を処置する方法であって、癌を有するまたは有すると疑われる患者への、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩の投与を含む方法。
請求項13
癌が、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肉腫および頭頸部癌、胃癌、中枢神経系の腫瘍より選択される、請求項１１または請求項１２に記載の癌を処置する方法。
請求項14
癌の処置に用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組合せ製品。
請求項15
癌の処置に用いるための請求項１４に記載の組合せ製品であって、癌が、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、肉腫および頭頸部癌、胃癌、中枢神経系の腫瘍より選択される組合せ製品。
請求項16
組合せ製品であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含み、ここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノールのいずれか一つより選択される組合せ製品。
請求項17
組合せ製品であって、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリンまたはその薬学的に許容しうる塩およびｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含み、ここにおいて、ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤が、５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；８−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−オン；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；Ｎ−［３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタンスルホンアミド；３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］アニリン；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−エトキシベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；［５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；Ｎ−［［４−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；３−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；５−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド；６−［２，４−ビス［３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［５，６−ｅ］ピリミジン−７−イル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；［５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシフェニル］メタノール；および［２−メトキシ−５−［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イルピリド［６，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］フェニル］メタノールのいずれか一つより選択される組合せ製品。